Cell ：铁死亡进入全新领域——铁死亡导致人类大脑神经元丢失，为痴呆症治疗打开新思路

神经元的进行性丧失是神经退行性疾病的一个反复出现的特征，神经退行性疾病是一组以认知能力下降、运动障碍为特征的多种疾病，在许多情况下，还包括过早死亡。

虽然神经元死亡是一个共同的终点，但每种神经退行性疾病都表现出不同的病理特征，其中许多已被提出作为因果驱动因素和治疗靶点。在过去的几十年里，全基因组关联研究（GWASs）已经确定了与这些疾病相关的遗传易感性。这些反过来又成为广泛努力将分子机制与精确治疗策略相匹配的基本原理。

但是，尽管有这些见解，最显著的特征——神经元损失，仍然没有得到充分的解释，特别是关于驱动细胞死亡的上游途径。因为了解神经元如何死亡的机制以及这一过程的下游后果对于大多数神经退行性疾病的合理干预至关重要，这种知识的缺乏仍然是开发有效治疗方法的主要障碍。

文章模式图（图源自Cell ）

另一方面，全基因组测序的努力加速了在有综合征表现的儿童中发现罕见的、有害的和高渗透的变异，提供了从人类病理推断基因功能的直接途径。其中一个例子涉及谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)，这是一种硒酶，现在被认为是铁死亡的核心调节剂，铁死亡是一种涉及多种疾病的非凋亡、铁依赖性细胞死亡形式。

因此，GPX4的致病变异与sedaghatian型椎体干骺端发育不良（SSMD）有关，SSMD是一种超罕见的常染色体隐性遗传病，其特征是严重的神经变性和骨骼异常。自1980年首次临床报道以来，只有少数SSMD病例被报道，所有这些病例都集中在GPX4的突变上，并强调了铁死亡监测在维持神经元完整性方面不可或缺的作用。

该研究对GPX4 （p.R152H）中引起早发性神经变性的错义突变的结构和功能分析表明，这种变异破坏了膜锚定，但不会显著损害其催化活性。小鼠时空Gpx4缺失或神经元特异性GPX4R152H表达诱导皮质和小脑神经元变性，并伴有进行性神经炎症。患者诱导的多能干细胞（iPSC）衍生的皮质神经元和前脑类器官显示出增加的铁死亡易感性，反映了关键的病理特征，并且对铁死亡抑制敏感。

神经蛋白质组学在受影响的大脑中发现了类似阿尔茨海默病的特征。这些发现强调了适当的GPX4膜锚定的必要性，确立了铁死亡是神经退行性疾病的关键驱动因素，并为将铁死亡作为神经退行性疾病的治疗策略提供了依据。

参考消息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)01310-8